本片改编自美国作家库柏“皮袜子”系列小说中的第二部。　　1757年七年和往常期，英法两军在北美殖民地激战正酣。军官邓肯带队护送长官之女可娜（Madeleine Stowe 饰）前往威廉亨利堡，半路遭法属印第安人潜伏，莫希干族最后的战士——金卡加（Russell Means 饰）、安卡斯父子与白人霍克依（Daniel Day-Lewis 饰）出手相救。但抵达要塞时他们发现这里已堕入烽烟，要塞长官门罗...

故事紧接《人类肃清方案3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥离开美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场任务。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类肃清方案”事先的早上，一支地下组织意图将屠戮继续停止下去，让全美堕入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受涉及，迫使众人结合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。...